AlphaGenome 2 de DeepMind repère près de deux fois plus de variants de l'ADN qui modifient les gènes

Chaque cellule de notre corps porte le même ADN, et pourtant une cellule du muscle cardiaque et une cellule immunitaire qui combat une infection le lisent de manières très différentes. AlphaGenome 2, que Google DeepMind a présenté le 11 novembre, est construit autour de cette différence: on lui donne un million de lettres d'ADN, on lui désigne un type ou un état cellulaire, et il prédit ce qu'un petit changement dans cet ADN produira dans cette cellule. Entraîné sur plus de 107 millions de profils de cellules individuelles, il identifie près de deux fois plus de variants modifiant l'activité des gènes que le meilleur modèle précédent. Pour les généticiens qui traquent la lettre précise à l'origine d'une maladie, cela signifie des pistes plus nettes, dans les cellules où la maladie se joue vraiment.

Un million de lettres, lues type cellulaire par type cellulaire

Le premier AlphaGenome, lancé en juin 2025, prenait un segment d'ADN d'un million de lettres et prédisait des milliers de mesures expérimentales dans de nombreux tissus à la fois. Cette conception en parallèle était efficace, mais DeepMind explique qu'elle dispersait les capacités du modèle et brouillait la frontière entre des types cellulaires très proches. Or les maladies se logent souvent précisément sur cette frontière: un variant peut rester silencieux dans une cellule et pousser un gène trop fort dans sa voisine.

AlphaGenome 2 est un modèle conditionnel. En plus de l'ADN, l'équivalent en lettres de deux romans environ, il reçoit une condition cible, un tissu, un type cellulaire ou un état cellulaire, qu'il injecte à chaque étape de son architecture. Entraîné sur des données tissulaires globales et unicellulaires issues d'échantillons humains et murins couvrant 68 tissus, il apprend comment un même segment d'ADN est lu différemment d'une cellule à l'autre.

La souplesse vient des nouvelles données. Un chercheur peut téléverser un instantané de l'activité génique de quelques dizaines de cellules seulement, et le modèle travaille sur cet état inédit sans réentraînement, en égalant ou en dépassant des modèles entraînés directement sur ces données.

“Ce qui rend AlphaGenome 2 passionnant, c'est sa capacité à s'adapter directement à de nouvelles données unicellulaires sans réentraînement, en prédisant comment les variants de l'ADN agissent dans des états cellulaires nouvellement profilés, même à partir d'un petit échantillon de cellules.”— Sarah Teichmann

Sarah Teichmann a cofondé le consortium Human Cell Atlas, l'effort mondial qui cartographie l'activité des gènes dans des millions de cellules. Reste à savoir si cette précision supplémentaire se voit dans les résultats, et DeepMind l'a chiffrée.

De 16% à 30% sur 28 types de cellules immunitaires

Le test s'appelait TenK10K, une vaste carte unicellulaire de 28 types de cellules immunitaires primaires. Parmi les nombreux variants situés près de chaque gène, il s'agit de repérer les rares qui modifient réellement son activité, la première étape de presque toute étude génétique d'une maladie.

L'AlphaGenome d'origine, même affiné sur des données unicellulaires, et d'autres outils spécialisés en ont trouvé environ moitié moins. L'écart était semblable sur la question suivante, savoir si un variant augmente ou diminue l'activité de son gène: 43% contre 23%.

Un cas réel montre ce qu'apporte cette précision. Une étude récente de référence a relié la maladie inflammatoire chronique de l'intestin à un variant situé dans un interrupteur régulateur éloigné, qui suractive un gène appelé ETS2 dans les macrophages de l'intestin, un type de cellule immunitaire. Invité à faire des prédictions sur les cellules immunitaires de l'intestin, AlphaGenome 2 a reproduit cette découverte par le calcul: il a isolé le variant causal et montré qu'il stimule ETS2 dans les macrophages intestinaux sans guère toucher aux autres types cellulaires ni aux autres gènes.

Le modèle peut aussi suivre les cellules quand elles changent. Avec des données inédites issues d'une étude sur le vaccin à ARNm contre la COVID-19, il a distingué les lymphocytes T activés par le vaccin des lymphocytes au repos, et montré qu'un variant associé aux formes graves de COVID-19 perturbe davantage l'activité des gènes quand ces cellules sont activées. Il ajoute aussi la méthylation de l'ADN, les marques chimiques qui aident à éteindre les gènes, une mesure très demandée selon DeepMind. Alors, qui peut mettre tout cela au travail, et quand?

Ouvert aux laboratoires dès aujourd'hui, et en route vers de nouveaux médicaments

AlphaGenome 2 est disponible dès maintenant pour la recherche non commerciale via l'API AlphaGenome, avec des tutoriels interactifs sur Colab, et en préversion privée pour la recherche commerciale. DeepMind a aussi précalculé des prédictions pour les variants associés à des caractères dans des centaines de conditions cellulaires et tissulaires humaines, pour des caractères allant de la taille au diabète de type 2, afin que les chercheurs puissent les utiliser sans lancer eux-mêmes de grands calculs. Les équipes qui partageront un cas d'usage avant le 30 novembre pourront obtenir des quotas et des crédits supplémentaires, et des compétences AlphaGenome 2 arriveront bientôt dans Google Antigravity, la plateforme de développement agentique de l'entreprise.

Les chercheurs de médicaments ont aussi beaucoup à y gagner. Les études d'association pangénomiques signalent de larges segments d'ADN liés à une maladie, mais rarement le variant, le gène et le type cellulaire exacts. Peter Donnelly, directeur général de Genomics Limited, qualifie AlphaGenome 2 d'avancée impressionnante pour combler cet écart et indique que son entreprise prévoit de l'intégrer à sa plateforme Mystra. Le Wellcome Sanger Institute travaille avec DeepMind pour profiler un éventail encore plus large de types cellulaires humains.

Ce qui reste à résoudre, c'est le passage de la prédiction au patient. DeepMind précise qu'AlphaGenome et AlphaGenome 2 sont réservés à la recherche et n'ont pas été validés ni approuvés pour un usage clinique ou diagnostique: chaque prédiction est une piste qu'un laboratoire doit confirmer. Ce qui a changé, c'est la précision avec laquelle ces pistes visent.

Un indice génétique qui désignait autrefois un large segment d'ADN peut désormais désigner un seul variant, dans un seul type de cellule.